乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，世界卫生组织 (WHO) 数据显示，全球每年大约有 210 万女性受乳腺癌影响，乳腺癌死亡率在女性肿瘤中居于首位。
认识乳腺癌
■ 什么是乳腺癌？
乳腺癌 (Breast cancer) 是一种具有多种亚型的异质性疾病，每种亚型 (Luminal 型、HER2+ 型、三阴性乳腺癌) 均具有独特的临床、病理和分子特征，正因为如此，乳腺癌的诊断和治疗充满了挑战。
■ 风险因素有哪些？
女性患乳腺癌的风险因素包括：遗传因素、年龄增长、乳房组织和腺体密度高、服用激素、绝经后过度肥胖、酗酒等，曾患过乳腺癌或某些非癌的乳房疾病也会增加乳腺癌患病风险，另外，生殖史也与乳腺癌发病风险相关。
■ 男性也会患乳腺癌？
男性乳腺癌很少见，乳腺癌总数中占比不到 1%。男性一生中患乳腺癌的风险是 1/833，而女性为 1/10。
■ 什么是三阴性乳腺癌？
乳腺癌可以从组织学分类 (如浸润性和非浸润性) 或从分子方面分类。驱使乳腺癌发生的分子变化很多，几种分子类别已经发展成为乳腺癌亚型分类依据，如图 1。表达雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 的乳腺肿瘤为激素受体阳性乳腺癌，而不表达 ER、PR 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的乳腺肿瘤为三阴性乳腺癌 (TNBC)。乳腺癌中，TNBC 约占 10-15％。
图 1. 乳腺癌分类[1]
靶向乳腺癌——因病制宜
上面我们也有提到，乳腺癌是一种异质性疾病，因此对抗乳腺癌也需要“因病制宜”。例如，表达 HER2 的乳腺癌可以选择靶向 HER2，ER/PR 阳性的乳腺癌对内分泌治疗敏感，而 TNBC 则因为不表达 ER/PR、HER2，对靶向 HER2 疗法和内分泌治疗都不敏感，因此，抗 TNBC 只能寻求其他方法，很显然，克服 TNBC 的道路困难重重。
下面我们主要介绍内分泌治疗和靶向乳腺癌对策。
■ 乳腺癌中的内分泌治疗
内分泌疗法/激素疗法 (Endocrine therapy/Hormone therapy) 基于阻断雌激素对乳腺癌细胞作用以抑制乳腺癌细胞的生长，对激素受体阳性乳腺癌起作用。目前内分泌治疗已成为乳腺癌主流的治疗方式之一。
乳腺癌内分泌药物种类繁多、机制复杂，主要包括：雌激素受体 (ER) 调节剂/拮抗剂，如他莫昔芬 (Tamoxifen)、氟维司群 (Fulvestrant)、托瑞米芬 (Toremifene) 等；芳香酶抑制剂 (AIs)，如来曲唑 (Letrozole)、依西美坦 (Exemestane) 等。还有一些促性腺激素释放激素 (GnRH/LHRH) 激动剂，如戈舍瑞林 (Goserelin) 也被用于乳腺癌中抑制卵巢产生雌激素。另外，mTOR 抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂，以及靶向 HER2/EGFR/VEGFR 的抑制剂/单抗等也在内分泌疗法中起辅助作用。
图 2. 乳腺癌的内分泌治疗和辅助治疗靶标[12]
目前，CDK4/6 抑制剂通过对细胞周期调控来抑制癌细胞增殖，在克服内分泌治疗抵抗方面的研究成果令人惊喜，除此之外，mTOR 抑制剂也被用于内分泌抵抗研究。值得关注的是，在《2020 CSCO 乳腺癌诊疗指南》中 CDK4/6 抑制剂，如 Alvocidib、Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 的推荐地位大大提升。
■ 靶向三阴性乳腺癌
TNBC 是最具侵略性的乳腺癌分子亚型，具有转移性高、复发较高、存活率较低的特点，TNBC 仍然是最具挑战性的乳腺癌亚型。目前，针对 TNBC 的疗法还是以细胞毒性化学疗法为主，但是近年来靶向 TNBC 的研究也取得了不错的进展。
图 3. TNBC 中主要相关的分子途径和靶标[10]
1、靶向 DNA 修复途径：癌症中，缺乏功能性的 BRCA1 或 BRCA2 会导致 DNA 双链断裂 (DSBs) 的同源重组 (HR) 修复存在缺陷，从而产生对其他替代损伤修复机制的依赖性和基因组不稳定性。导致 DSBs 的药物如铂类药物顺铂 (Cisplatin)、卡铂 (Carboplatin)，和 PARP 抑制剂 (PARPi) 能诱导 HR 缺陷细胞发生周期阻滞和凋亡。大量研究已经广泛评估了在基于蒽环类药物 (如 Epirubicin) 和紫杉类 (如 Paclitaxel) 的标准新辅助化疗 (NACT) 中加入顺铂或卡铂的益处。蒽环类抗生素阿霉素 (Doxorubicin) 和 DNA 烷化剂环磷酰胺 (Cyclophosphamide) 联合治疗的抗 TNBC 效果已在多项临床试验中被证实。PARPi (如 Olaparib, Veliparib) 具有抗增殖和促凋亡特性，并且可以用作化学增敏剂和放射增敏剂。
2、PI3K/AKT/mTOR 通路：TNBC 中，常见 PIK3/AKT/mTOR 通路被激活，并且在 TNBC 中，PIK3CA 基因是仅次于 TP53 的最常被检测到的突变，因此靶向这条通路是极具吸引力的选择。在临床研究中，AKT 抑制剂 Ipatasertib 联合 Paclitaxel 对 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的 TNBC 具有一定的抗肿瘤效应。
3、靶向雄激素受体 (AR) ：Luminal 雄性激素受体 (LAR) 亚型乳腺癌是 TNBC 中很特殊的亚型，ER 表现为阴性，但它的激素调节通路基因富集，并表现出对抗雄激素阻断敏感，这使得靶向 AR 变为可能。LAR 亚型乳腺癌在临床前研究表现出对一些 AR 靶向药物敏感，如比卡鲁胺 (Bicalutamide)、阿比特龙 (Abiraterone) 和恩杂鲁胺 (Enzalutamide)。
4、抗体-药物偶联物 (ADC)：大约 40% 的 TNBC 过表达糖蛋白 NMB (gpNMB)，一些靶向 gpNMB 的 ADC 也被开发用于 TNBC 的研究，例如 Ladiratuzumab vedotin, Glembatumumab vedotin。
除此之外，PDL-1 在 20％ 的 TNBC 中表达，针对 PD-1/PDL-1 的免疫疗法也表现出巨大的抗 TNBC 潜力，PD-1/PDL-1 免疫检查点抑制剂 (CPI) 如 Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab 和 Durvalumab 的抗 TNBC 效果已被报道。而且，在 2020 ASCO 大会中，Pembrolizumab 犹如杀出重围的黑马，它联合化疗的临床研究成为吸睛的一大亮点！
CDK4/6 抑制剂与 TNBC：目前 CDK4/6 抑制剂是否有抗 TNBC 效果尚不清楚，但最近有研究表明，在 TNBC 细胞中 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 可以增强顺铂的抗肿瘤作用。CDK4/6 在抗 TNBC 方面仍需要大量的研究。
乳腺癌治疗策略因分子亚型而异，并且还需要考虑到肿瘤的耐药性，治疗方案也越来越“个性化”，因此新的靶向及其药物的开发尤为重要。
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| Tamoxifen |
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| Fulvestrant |
| 有效的雌激素受体 (ER) 拮抗剂，IC50 为 9.4 nM。 |
| Toremifene |
| 选择性的雌激素受体 (ER) 调节剂 (SERM)，对雌激素受体作用的 IC50 为 1 μM。 |
| Letrozole |
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| Goserelin |
| 促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物，能作为 GnRH 激动剂。Goserelin 可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。 |
| CDK4/6 抑制剂 |
| Alvocidib/Flavopiridol |
| 竞争性的 CDK 广谱抑制剂， 抑制 CDK1、CDK2、CDK4 的 IC50 分别为 30 nM、170 nM、100 nM。 |
| mTOR 抑制剂 |
| Temsirolimus |
| mTOR 抑制剂，IC50 值为 1.76 μM，能用于乳腺癌的研究。 |
| DNA 交联剂 |
| Cisplatin |
| 抗肿瘤的化疗剂，能与 DNA 交联引起癌细胞中 DNA 损伤；可激活铁死亡 (Ferroptosis) 并诱导自噬 (Autophagy)。 |
| Carboplatin |
| DNA 合成抑制剂，能与 DNA 结合，抑制复制和转录并诱导细胞死亡。 |
| 靶向 AR |
| Bicalutamide |
| 非甾体雄激素受体 (AR) 拮抗剂，可用于乳腺癌的研究。 |
缩写：
ER: Oestrogen receptor
PR: Progesterone receptor
HER2: Human epidermal growth factor receptor 2
TNBC: Triple negative breast cancer
AIs: Aromatase inhibitors
RB: Retinoblastoma protein
LAR: Luminal androgen receptor
CDK: Cyclin-dependent kinase
NACT: Neoadjuvant chemotherapy
ADC: Antibody-drug conjugate
AR: Androgen receptor
mTOR: Mammalian target of Rapamycin
ASCO: American Society of Clinical Oncology
参考文献
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