11+肠道微生物群+孟德尔随机化

news2025/7/9 20:53:20

今天给同学们分享一篇孟德尔随机化的生信文章“Causal relationship between gut microbiota and cancers: a two-sample Mendelian randomisation study ”,这篇文章于2023年2月21日发表在 BMC Med 期刊上,影响因子为11.15。
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观察性研究和临床试验的证据表明,肠道微生物群与癌症有关。然而,肠道微生物群与癌症之间的因果关系尚待确定。


一、SNP选择

首先,作者在门、纲、目、科和属水平上分别鉴定了91、307、289、310和397个与肠道微生物群相关的SNPs,其显著性水平为p<5×10−8。作者在门、纲、目、科和属的水平上分别鉴定了228499488811和1374个SNPs,其显著性水平为p<1×10−6。经过一系列质量控制步骤,277个(全基因组统计显著性阈值,p<1×10−6)和23个(全基因统计显著性阈,p<5×10−8)SNPs被选为IVs。


IVs的F统计数据大多>10,表明没有证据表明存在弱偏倚,MR-PRESSO全局检验也没有检测到多效性效应的证据(p>0.05)。最终,在去除MR-PRESSO异常值检验和MR-Egger回归确定的多效性SNPs后,没有证据表明IVs具有水平多效性(MR-PRESSO全局检验均p>0.05,MR-Egger回归均p>0.05)。


使用四种MR方法对含有多个SNPs的细菌属进行测试,以考虑多重测试校正。在作为IVs的小于全基因组统计显著性阈值(5×10−8)的SNPs集合中,不同分类群水平的显著性阈值设置为:phylum&nbsp;p&nbsp;= 5 × 10−2&nbsp;(0.05/1), class&nbsp;p&nbsp;= 5 × 10−2&nbsp;(0.05/1), order&nbsp;p&nbsp;= 2.5 × 10−2&nbsp;(0.05/2), family&nbsp;p&nbsp;= 1.25 × 10−2&nbsp;(0.05/4), and genus&nbsp;p&nbsp;= 4.54 × 10−3&nbsp;(0.05/11)。在作为IVs的小于全基因组统计显著性阈值(1×10−6)的SNPs集合中,不同分类群水平的显著性阈值设置为:phylum&nbsp;p&nbsp;= 5.55 × 10−3&nbsp;(0.05/9), class&nbsp;p&nbsp;= 3.33 × 10−3&nbsp;(0.05/15), order&nbsp;p&nbsp;= 2.5 × 10−2&nbsp;(0.05/15), family&nbsp;p&nbsp;= 2.08 × 10−3&nbsp;(0.05/24), and genus&nbsp;p&nbsp;= 6.25 × 10−4&nbsp;(0.05/80).


二、肠道微生物群对八种癌症发生的因果影响

1.&nbsp;乳腺癌

在一组IVs(p<5×10−8)中,作者发现放线菌门(优势比(OR)=1.011,95%CI=1.001–1.020,p=1.75×10‐2)与癌症有因果关系,放线菌类与癌症患者有因果关系;Neale Lab(OR=1.010,95%CI=1.003-1.018,p=5.62×10-3)、UK Biobank(OR=1.012,95%CI=1.001-1.022,p=2.58×10-2,IVW)和MRC-IEU(OR=1.006,95%Cl=1.000-1.012,p=3.32×10-2)确定了放线菌与乳腺癌之间的因果关系。此外,瘤胃球菌属UCG013也与乳腺癌症有因果关系(OR=0.983,95%CI=0.972-0.994,p=4.35×10−3)。令人惊讶的是,双歧杆菌科和双歧杆菌目也与乳腺癌症有因果关系(OR=1.010,95%CI=1.002-1.017,p=5.62×10−3);因此,作者在英国生物银行数据库中进行了核磁共振分析,结果相似(OR=1.009,95%CI=1.000–1.018,p=3.57×10−2)(图1)。

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图1 &nbsp;肠道微生物组与癌症风险之间因果关系的孟德尔随机化结果(p<5×10−8)


作者在另一组IVs中发现了更多与乳腺癌症相关的肠道微生物群(p<1×10−6),作者还发现诺氏瘤胃球菌属与乳腺癌症有因果关系(OR=1.466,95%CI=1.251–1.718,p=2.15×10-6,IVW),尤其是ER+乳腺癌症(OR=1.549,95%CI=1.285–1.866,p=4.27×10-6(IVW);Oscillibacter属与ER−乳腺癌症有因果关系(OR=2.045,95%CI=1.393–3.002,p=2.58×10−4,IVW)(图2)。

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图2 肠道微生物组与乳腺癌症风险之间因果关系的孟德尔随机化结果(p<1×10−6)


2.&nbsp;肺癌

在一组IVs(p<5×10−8)中,作者发现放线菌门(OR=1.005,95%CI=1.000–1.010,p=2.42×10-2)和放线菌类(OR=1.004,95%CI=1.000-1.008,p=3.12×10-2)与肺癌有因果关系。Tyzzerella3属与肺腺癌有因果关系(OR=4.486,95%CI=1.641–12.263,p=3.43×10−3)(图1)。作者在另一组静脉注射中发现了更多与癌症相关的肠道微生物群(p<1×10−6),作者发现乳杆菌目与鳞状细胞肺癌(OR=3.181,95%CI=1.517–6.666,p=2.17×10−3,IVW)和小细胞癌症(OR=68.83,95%CI=4.182–1132.79,p=3.06 x 10−3,IVV)有因果关系,而伯克霍尔德菌(OR=0.553,95%CI=0.375–0.815,p=2.75×10−3,IVW)与肺癌有因果关系(图3)。

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图3 肠道微生物组与其他癌症风险之间因果关系的孟德尔随机化结果(p<1×10−6)


3.&nbsp;结直肠癌

在IVs组(p<5×10−8)中,作者发现Tyzzerella3和Ruminococcustorquesgroup属(OR=1.014,95%CI=1.005–1.023,p=1.63 x 10−3)(图1)。在确定另一组静脉注射中与结肠癌症相关的更多肠道微生物群(p<1×10−6)时,作者发现疣状结肠杆菌目、疣状大肠杆菌纲和疣状肠杆菌科(OR=1.013,95%CI=1.004–1.021,p=1.98×10−3)与结肠癌症有因果关系。此外,脱硫弧菌目(OR=1.015,95%CI=1.005–1.025,p=2.98×10−3)和Deltaproteobacteria类(OR=1.015,95%CI=1.005–1.026,p=2.88×10‐3)与结直肠癌相关(图3)。


4.&nbsp;前列腺癌

在IVs组(p<5×10−8)中,作者发现瘤胃球菌属(OR=0.350,95%CI=0.171–0.718,p=4.21×10-3)与前列腺癌症有因果关系(图4)。

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图4 肠道微生物组与癌症风险之间因果关系的孟德尔随机化结果(续)(p<5×10−8)

&nbsp;

在另一组IVs(p<1×10−6)中发现更多与前列腺癌症相关的肠道微生物群时,作者发现疣状杆菌纲、疣状菌科、疣形菌目(OR=0.964,95%CI=0.943–0.985,p=8.72×10−4)、土杆菌属(OR=0.381,95%CI=0.237–0.612,p=6.78×10-5),与前列腺癌症相关的Roseburia属(OR=1.727,95%CI=1.276–2.337,p=3.98×10−4)和Alphaproteobacteria类(OR=1.289,95%CI=1.104–1.505,p=1.28×10–3)(图3)。


5.&nbsp;胃癌

在IVs组(p<5×10−8)中,作者发现胃链球菌科(OR=12.516,95%CI=2.049–76.43,p=6.19×10−3)与胃癌有因果关系(图4)。然而,在另一组静脉注射中发现更多与胃癌相关的肠道微生物群(p<1×10−6)时,作者发现在Bonferroni试验后,肠道微生物群对与胃癌有关的肠道微生物没有遗传易感性(图3)。


6.&nbsp;头颈癌

在IVs组中(p<5×10−8),作者发现胃厌氧菌与口咽癌症有因果关系(OR=0.277,95%CI=0.094–0.811,p=1.92×10−2),放线菌门(OR=0.041,95%CI=0.002–0.676,p=2.53×10−2)和放线菌类(OR=0.131,95%CI=0.019–0.910,p=3.99×10−2)与口腔癌症有因果关系(图4)。


在另一组静脉注射中发现更多与头颈部癌症相关的肠道微生物群(p<1×10−6),作者发现瘤胃球菌属1与头颈癌症有因果关系(OR=1.008,95%CI=1.004–1.013,p=1.98×10−4),尤其是口腔和口咽癌(OR=1.007,95%CI=1.003–1.011,p=3.71×10‐4)(图3)。


7.&nbsp;子宫内膜癌

根据Bonferroni试验,在IVs组(p<5×10−8)中,作者发现肠道微生物群的遗传易感性与子宫内膜癌症没有因果关系。当在另一组IVs中确定更多与子宫内膜癌症相关的肠道微生物群时(p<1×10−6),作者发现γ-蛋白杆菌类与子宫内膜癌症有因果关系(OR=0.9936,95%CI=0.989–0.997,p=8.43×10−4)(图3)。


8.&nbsp;卵巢癌

在IVs组(p<5×10−8)中,作者在Bonferroni试验后未发现肠道微生物群与卵巢癌症有任何遗传相关性。当在另一组静脉注射中发现更多与卵巢癌症相关的肠道微生物群时(p<1×10-6),作者发现瘤胃梭状芽孢杆菌属6与浆液性卵巢癌症的低恶性潜能有因果关系(OR=11.869,95%CI=3.178–44.327,p=2.33×10-4)(图3)。


三、肠道微生物群与癌症之间的潜在因果关系
此外,作者发现肠道微生物群与癌症之间存在一些潜在的因果关系。这些结果在IVs集中的至少两个不同数据集中发现(p<1×10−6),p<0.05,但未通过Bonferroni检验。瘤胃球菌属UCG013、瘤胃杆菌属NK4A214群、草酸杆菌属、霍尔德曼菌属、嗜酸真杆菌属群和α杆菌类与乳腺癌症高度相关。硒门亚目、Turicibacter属、Ruminococcus1属、Rumonococaceae UCG014属、Odoribacter属,Dorea属和Negativicutes类与头颈部癌症高度相关。共前列腺素真杆菌组、副毛虫属、瘤胃球菌属UCG003和乳杆菌目与癌症高度相关。疣状疣菌科、疣状瘤菌纲、疣形瘤菌目、Terrisporobacter属、Roseburia属和Akkermansia属与前列腺癌症高度相关。Adlercreutzia属与前列腺癌和子宫内膜癌高度相关。


四、敏感度分析

MR-Egger、加权模式、简单模式和加权中值方法对幅度和方向产生了类似的因果估计。当使用MR Egger回归截距法时,作者没有发现癌症中肠道微生物群水平多效性的证据,p>0.05。MR-PRESSO分析显示结果中没有异常值。此外,Cochrane Q统计结果没有显示出显著的异质性(p>0.05)。


五、肠道微生物群与癌症风险之间的双向因果关系

为了评估任何反向因果关系的影响,作者将癌症作为暴露对象,将肠道微生物群作为结果,并将从先前GWAS中提取的与癌症相关的211个SNP作为IV。基于Bonferroni检验,不同分类群水平的显著性阈值设置为p=6.25×10−3(0.05/8),作者发现肺腺癌与Tyzzerella3属有因果关系(p=1.02×10−2,IVW),这表明肺腺癌和Tyzzerella 3属之间存在双向因果效应。图5中显示了一个总结网络,用于更好地理解肠道微生物群与癌症之间的关系。

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图5 孟德尔随机化分析肠道微生物群与癌症的因果关系


总结

总之,作者全面评估了肠道微生物群与一系列癌症之间的因果关系,还发现肠道微生物群与癌症之间存在潜在的因果关系。这项研究可能为肠道微生物群介导的癌症发生机制提供新的见解。

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