一、TNF-α蛋白的分子结构与存在形式肿瘤坏死因子α是一种对多种细胞类型具有多效作用的细胞因子已被确定为炎症反应的主要调节因子参与多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制。从结构上看TNF-α是由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。该蛋白以可溶性和跨膜两种形式存在。跨膜TNF-α是最初合成的前体形式需要经TNF-α转换酶加工以可溶性TNF-α的形式释放。加工后的可溶性TNF-α通过1型受体和2型受体促进各种生物活性。跨膜TNF-α也作用于TNFR1和TNFR2但其生物活性主要通过TNFR2介导。二、TNF-α受体的分布与功能差异TNF-α通过结合和激活两种不同的受体发挥多种生物活性。TNFR1由所有人体组织表达具有保守的死亡结构域基序是TNF-α的关键信号受体。TNFR1主要促进炎症和组织变性。TNFR2的表达仅限于特定的细胞类型如神经元、免疫细胞和内皮细胞。TNFR2缺乏死亡结构域因此不能直接诱导程序性细胞死亡该受体被认为主要由跨膜TNF-α激活。TNFR2介导局部稳态效应例如细胞存活和组织再生。TNF-α的同源三聚体与TNFR的同源三聚体结合后诱导信号转导配体与TNFR1的结合导致适配器分子的招募。三、TNFR1介导的信号复合物与功能结果TNFR1相关死亡结构域蛋白和不同信号复合物的组装称为复合物I、IIa、IIb和IIc它们导致不同的功能结果。复合物I在质膜上组装组装过程中被激活的TNFR1与TRADD结合随后各种组分的结合和相互作用包括RIPK1、TRAF2/5、cIAP1/2和LUBAC。该信号通路导致NF-κB和MAPKs靶基因的表达这些基因在炎症、宿主防御、细胞增殖和存活中发挥重要作用。复合物IIa、IIb和IIc在细胞质中组装。复合物IIa由TRADD、RIPK1、TRAF2、cIAP1/2、pro-Caspase-8和FADD组成。复合物IIb与复合物IIa的组成相同但增加了RIPK3。复合物IIa和IIb的形成激活了caspase-8并导致细胞凋亡。复合物IIc是由RIPK1和RIPK3在未剪切时结合形成的复合物通过RIPK3介导的磷酸化激活混合谱系激酶域样蛋白从而诱导坏死性凋亡和炎症。四、TNF-α在正常免疫反应中的生理作用从生理学角度而言TNF-α是正常免疫反应的关键成分。该蛋白可激活免疫系统进行调节触发一系列不同的炎症分子包括其他细胞因子和趋化因子。在正常生理条件下TNF-α参与宿主防御机制对抗病原体感染维持免疫稳态。TNF-α的适时适量表达对于机体的免疫监视和炎症消退具有重要作用。然而不适当或过度的TNF-α产生则具有致病性可能导致多种疾病的发生发展。五、TNF-α异常表达与自身免疫性疾病的关系TNF-α的异常表达与多种自身免疫性疾病密切相关。类风湿性关节炎是一种以慢性滑膜炎症和关节破坏为特征的自身免疫性疾病TNF-α在其中发挥核心致病作用。炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎TNF-α参与肠道黏膜的慢性炎症过程。银屑病关节炎是一种与银屑病相关的炎性关节炎TNF-α介导关节和皮肤的炎症反应。强直性脊柱炎是一种主要影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病TNF-α参与其病理过程。银屑病是一种慢性炎症性皮肤病TNF-α促进角质形成细胞过度增殖和炎症细胞浸润。非感染性葡萄膜炎是眼内炎症性疾病TNF-α也参与其发病机制。六、靶向TNF-α的治疗策略由于TNF-α在自身免疫性疾病发病机制中的核心作用靶向TNF-α阻止其与TNFRs的结合从而抑制TNF的生物活性已成为治疗自身免疫性疾病的关键策略。TNF-α抑制剂通过中和可溶性TNF-α和跨膜TNF-α的生物学活性阻断其与受体的结合从而抑制下游炎症信号的传导。这些抑制剂可减少炎症细胞因子的产生抑制免疫细胞的活化减轻组织损伤。在类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和非感染性葡萄膜炎等疾病的治疗中TNF-α抑制剂的应用显著改善了患者的临床症状和预后。TNF-α抑制剂的研究和开发为自身免疫性疾病患者提供了重要的治疗选择。