AbMole 丨 FIN56 通过降解 GPX4 与调控 CoQ10 诱导铁死亡

news2026/4/27 8:03:38

FIN56AbMoleM6731是一种铁死亡ferroptosis诱导剂[1]其作用机理具有双重性一方面FIN56通过诱导谷胱甘肽过氧化物酶4GPX4蛋白的降解来触发铁死亡GPX4是胞内重要的铁死亡负调蛋白这一过程区别于直接抑制GPX4活性的RSL3等化合物也不同于通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运体system xc⁻间接影响GPX4的Erastin另一方面FIN56AbMoleM6731能够结合并激活角鲨烯合酶squalene synthase该酶参与甲羟戊酸途径通过消耗内源性亲脂性抗氧化剂辅酶Q10CoQ10来增强细胞对铁死亡的敏感性[2]。此外也有研究表明FIN56诱导的铁死亡依赖于自噬机制自噬抑制可减弱其诱导的氧化应激和GPX4降解提示自噬介导的GPX4降解在其作用机制中发挥重要作用[3]。在细胞实验层面FIN56在多种细胞系中展现出铁死亡诱导活性在HT-1080纤维肉瘤细胞中5 μM的浓度处理10小时可完全耗竭GPX4蛋白触发铁死亡在膀胱癌细胞中FIN56CAS No.1083162-61-1诱导铁死亡和自噬且其细胞毒性与mTOR抑制剂Torin 2具有协同作用[3] FIN56在LN229和U118胶质瘤细胞中以1 μM的浓度处理24小时可诱导脂质过氧化标志物4-HNE也是铁死亡经典标志物的水平显著上升并导致溶酶体膜通透性增加[4]。在动物实验层面FIN56的体内应用主要集中于肿瘤模型研究在LN229胶质瘤皮下移植瘤裸鼠模型中4周龄裸鼠接种10⁵个LN229细胞后2周开始给药治疗组接受FIN56处理30天后处死动物取瘤结果显示FIN56治疗可降低肿瘤组织中GPX4水平并增加脂质过氧化[4]。在骨肉瘤小鼠模型中荷瘤小鼠通过尾静脉注射接受FIN56递送系统治疗每次注射剂量为7 mg/kg于第0、4、8、12天给药联合近红外光照射可显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤组织中GPX4和Ki67的表达[4]。参考文献及鸣谢[1] Zhang, Y.; Song, Q.; Zhang, Y.; et al. Iron-Based Nanovehicle Delivering Fin56 for Hyperthermia-Boosted Ferroptosis Therapy Against Osteosarcoma. International journal of nanomedicine2024, 19, 91-107.[2] Shimada, K.; Skouta, R.; Kaplan, A.; et al. Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis. Nature chemical biology2016, 12 (7), 497-503.[3] Sun, Y.; Berleth, N.; Wu, W.; et al. Fin56-induced ferroptosis is supported by autophagy-mediated GPX4 degradation and functions synergistically with mTOR inhibition to kill bladder cancer cells. Cell death disease2021, 12 (11), 1028.[4] Zhang, X.; Guo, Y.; Li, H.; et al. FIN56, a novel ferroptosis inducer, triggers lysosomal membrane permeabilization in a TFEB-dependent manner in glioblastoma. Journal of Cancer2021, 12 (22), 6610-6619.

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