一、问题提出为什么ADC肺毒性难以预测抗体药物偶联物ADC近年来在肿瘤治疗中发展迅速其通过“抗体毒素”的组合实现精准杀伤肿瘤细胞。但在实际临床应用中一个关键问题逐渐凸显部分ADC会引发肺毒性甚至发展为间质性肺病ILD以T-DXd为例其在临床中表现出良好的抗肿瘤效果但同时也存在一定比例的肺毒性风险。问题在于传统动物模型难以复现该类毒性单一体外模型无法反映“器官间相互作用”因此如何建立更接近人体真实环境的模型成为研究重点。二、解决思路构建“肺-肿瘤”共培养体系为解决上述问题研究人员设计了一种多组织联动的体外模型人源肺泡模型 肿瘤球状体共培养系统其核心思路是利用肺泡上皮与内皮细胞构建气液界面模型通过微囊技术引入HER2阳性肿瘤球在同一体系中模拟药物在不同组织间的作用三、实验体系与检测指标图1ADC作用机制示意图2肺泡模型与肿瘤球共培养体系图3实验流程与指标实验主要评估细胞毒性炎症反应IL-8屏障功能TEERDNA损伤γ-H2AX四、实验结果解析1. 不同ADC的肺毒性差异结果显示T-DM1基本未表现明显毒性T-DXd表现出明显剂量依赖毒性 说明不同ADC在脱靶器官中的安全性差异显著2. 炎症反应机制观察到T-DXd可诱导IL-8释放即使无肿瘤存在仍会发生 提示存在非靶向直接毒性3. 肺组织结构损伤实验表明肺泡结构完整性下降DNA双链断裂增加 且在共培养体系中损伤更明显4. 抗肿瘤效果对比结果分析T-DM1诱导细胞凋亡T-DXd主要抑制细胞增殖 特别发现肺模型存在时T-DXd抗癌效果增强五、机制总结该研究揭示了三类关键机制1. 旁观者效应肿瘤细胞释放毒性分子影响肺组织2. 直接肺毒性药物可直接作用于肺细胞3. 疗效差异机制不同ADC作用模式存在本质区别六、FAQ关键问题解读Q1为什么需要共培养模型单一组织模型无法反映药物在不同器官间的相互作用。Q2该模型的最大价值是什么可以在同一体系中同时评估药效毒性Q3适用于哪些研究方向ADC药物开发器官毒性评估体外模型优化七、总结人源肺泡共培养模型为ADC研究提供了一种更接近人体真实反应的技术路径可识别传统模型难以捕捉的毒性能揭示复杂的跨组织作用机制有助于提高药物安全性评估的可靠性参考资料[1] Ferreira Lopes et al., 2025[2] Nature Communications, 2025[3] Toxicology and Applied Pharmacology, 2024更多相关资料可参考https://www.mine-bio.com/EpitheliX-Sarl/?utm_sourcecsdnutm_mediumreferralutm_campaignepithelix_article